Niquer l'hépatite virale

Je vis avec une étrange étrangère. Elle me possède, je l’ai dans la peau, dans tout le corps et même dans mon âme. Elle me hante le jour et la nuit. Je voudrais m’en débarrasser et j’ai commencé à prendre des dispositions en vue de la jeter. En fait, elle me squatte depuis au moins quinze ans et, con comme je suis, je ne m’en étais pas aperçu. Flavie, de son vrai nom Flaviviridae est une drôle de personne. Je me demande même parfois si c’est un homme ou une femme. Un couple d’amis, Interféron et Ribavirine sa femme, m’aide à me débarrasser de mon amoureuse diabolique. Ce couple de ringard qui prétend tout savoir et m’aider à mener mon combat correctement, m’occasionne parfois bien des désagréments. Ils m’ont bouffé tous mes beaux leucocytes que je gardais pour la bonne bouche, cuisiné mes polynucléaires neutrophiles à la sauce gribiche, ils ont fumé toutes mes plaquettes, m’ont collé un psoriasis, une grippe tenace, des maux divers et même de printemps. À cause d’eux, je démarre à quatre pattes le matin et j’ai des bleus dans le bide. Mais le plus grave c’est qu’au bout de quatre mois, l’autre salope est toujours là et je ne trouve personne pour m’en débarrasser ou m’aider à le faire correctement.

En gros, j’ai une hépatite C, comme catastrophe, couille ou conne ou encore carabinée. Mais au moins ça se soigne!

1 2 3 4 5 6 7 8 9 suivant fin

Dimanche 16 avril 2006

Les traitements à la carte

Traitement à la carte l’hépatite C ou quelle est la durée optimale du traitement de l’hépatite C chez des personnes malades naïves ?

Le traitement actuel des personnes malades contaminées par le virus de l’hépatite C (VHC) est fondé sur l’association interféron pégylé (alpha 2a ou alpha 2b) et ribavirine. Pour améliorer les résultats obtenus avec l’interféron standard associé la ribavirine, les posologies utilisées dans les études randomisées internationales de référence avaient été choisies de façon aussi optimale que possible interféron pégylé alpha 2a à 180 µg/s (Fried et al.) ou interféron Pégylé alpha 2b à 1,5 µg/kg/s (Marins et all avec une posologie de ribavirine fixe à 800 mg/j ou de 1000-1200 mg/j selonle poids) [1, 2]. Avec ces posologies, lesréponses virologiques prolongées (RVP) obtenues étaient de 46 à 54 % pour le génotype 1 et de 76 à 82 % pour les génotypes 2 et 3, la durée du traitement étant de 48 semaines.

L’association interféron pégylé — ribavirine ayant confirmé sa supériorité sur l’association interféron standard ribavirine, les études ultérieures ont eu pour but d’optimiser les résultats thérapeutiques obtenus avec ces deux molécules:

- obtention de RVP semblables avec une posologie moindre de ribavirine et/ou avec une durée de traitement plus courte. Une étude randomisée (Hadziyannis et al.) a montré que pour les génotypes 2 et 3, un traitement de 24 semaines par interféron pégylé alpha 2a à 180 µg/S et une posologie fixe de ribavirine de 800 mg/j étaient équivalents à un traitement de 48 semaines par interféron pégylé alpha 2a 180 µg/s et une posologie de I 000- I 200 mg/j de ribavirine selon le poids. Toujours pour les génotypes 2 et 3, Zeuzem et al. ont obtenu des résultats semblables pour l‘association interféron Pégylé alpha 2b à 1,5 µg/kg/s et ribavirine à une posologie de 800 à 1400 mg/j en fonction du poids, dans une étude ouverte avec comparaison a un groupe historique [4], Hadziyannis a aussi étudié les malades avec génotype 1 : une diminution de la durée de traitement de 48 semaines à 24 semaines ou une diminution de la posologie de ribavirine diminuait le pourcentage de RVP [3]

— amélioration de l’observance par une meilleure prise en charge des effets indésirables diminuant l’atteinte de la qualité de vie [5]

— association à d’autres molécules en étude, sans résultats significatifs actuellement démontrés,

En 2005, les modalités du traitement de l’hépatite à VHC sont différentes selon les génotypes

— pour les génotypes 2 et 3 : 24 semaines de traitement; interféron pégylé alpha 2a à 180 µg/s ou interféron pégylé alpha 2b à 1,5 µg/kg/s; ribavirine à 800mg/j

— pour le génotype 1 : 48 semaines de traitement; interféron Pégylé alpha 2a à 180 µg/S ou interféron Pégylé alpha 2b à 1,5 µg/kg/s; ribavirine 800 à 1200 mg/j selon le poids;

— pour les autres génotypes, dont le génotype 4, en l’absence de données suffisantes, un traitement analogue à celui proposé pour le génotype 1 est conseillé.

Les analyses des données des grandes études internationales ont mis en évidence l’intérêt prédictif de analyse virologique à la semaine 12 (S 12): si a S12, la quantification de l’ARN du VHC circulant n’est pas inférieure de plus de 2 log, soit plus de 100 fois, sa valeur pré-thérapeutique, les chances d’obtenir une RVP sont très faibles, variant de 0 à 3 % selon les études [6].

Il est important d’expliquer à la personne malade que, s’il n’y a pas de gravité évolutive particulière selon la souche virale et/ou le niveau de multiplication virale, par contre, la durée de traitement nécessaire pour obtenir une réponse virologique prolongée est différente selon la souche et, au moins pour le génotype 1, selon le niveau de multiplication virale. Il faut aussi informer qu’il sera possible de savoir dès la fin du troisième mois de traitement (et peut être avant), si le traitement a des chances de réussite importante ou si au contraire, il vaudra mieux l’interrompre, les chances de guérison étant alors très faibles.

A ce niveau de résultats, en 2005, avec les deux seules molécules interféron pégylé et ribavirine, plusieurs questions se posent pour améliorer les résultats thérapeutiques chez les malades naïfs de tout traitement (les études visant à améliorer la RVP chez les non répondeurs sont hors du champ de cet article)

- pour les génotypes 2 et 3, est-il possible d’obtenir un pourcentage équivalent de RVP, de l’ordre de 80 %, avec une durée de traitement inférieure à 24 semaines?

- pour les génotypes 1, une charge virale faible permet-elle un traitement plus court ?

- pour les génotypes 1, comment améliorer le pourcentage de RVP, une RVP n’étant obtenue que chez environ un malade sur deux

GENOTYPES 2 et 3

Les études actuellement disponibles permettent de considérer que l’hépatite à virus C à génotype 2 ou à génotype 3 est une maladie le plus souvent curable : plus de 90%des malades ont une réponse virologique pendant le traitement, même s’il existe après l’arrêt, un risque de rechute. Il y a moins de 2 % de sujets non répondeurs [7]. Le problème thérapeutique est maintenant d’optimiser le traitement en prescrivant le traitement le plus court possible sans augmenter le risque de rechutes et avec le moins d’effets indésirables possibles.

Zeuzem, dans l’étude ouverte de 24 semaines par interféron pégylé alpha 2b et ribavirine, a mis en évidence une réponse virologique prolongée inférieure chez les sujets contaminés par les génotypes 3. En cas de génotype 3 avec charge virale supérieure a 600 000 Ul/ml avant le début du traitement, le pourcentage de rechute était plus élevé, de 23 %, La même étude a mis en évidence que l’obtention d’une réponse virologique très précoce à la 4^e semaine était prédictive d’une RVP plus élevée 94 %pour les génotypes 2 et 85 % pour les génotypes 3 [4.]

Une analyse d’Alberti (8) des études d’Hadziyannis et de Zeuzem [3, 4] a conduit non seulement à proposer de séparer les résultats concernant les génotypes 2 et les génotypes 3 mais également à conseiller une dose de ribavirine de 800 mg fixe, en cas d’association avec l’interféron pégylé alpha 2a pour traiter les malades contaminés par les génotypes 2 et 3. Si l’interféron pégylé alpha 2b à 1,5 µg/kg est utilisé, la ribavirine devrait être prescrite, adaptée au poids avec une posologie de 800 à 1400 mg par jour en attendant des études permettant de savoir si une dose fixe de 800 mg est également valable pour l’interféron pégylé alpha 2b. Alberti concluait qu’un traitement plus court que les 24 semaines en cas de réponse virologique très précoce, en particulier chez les sujets de génotype 2 pourrait permettre d‘obtenir un pourcentage de réponse virologique prolongée équivalent à celui obtenu après 24 semaines de traitement.

Un traitement prolongé au-delà de 24 semaines chez les sujets contaminés par un génotype 3 ayant une charge virale pré-thérapeutique élevée pourrait diminuer le risque de rechute. Une ré analyse des résultats obtenus avec l’interféron pégylé alpha 2a associé à la ribavirine faite par Rizzetto [9] pour les génotypes 2 et 3 n’a pas retrouvé de différence évidente concernant le pourcentage de réponse virologique prolongée en fonction d’une charge virale élevée ou faible. Cependant, les analyses comparatives entre différentes études sont toujours extrêmement difficiles à interpréter. Des études prospectives sont nécessaires pour confirmer ou non l’intérêt d’envisager des traitements plus prolongés chez les sujets contaminés par des génotypes 3 ayant une charge virale pré-thérapeutique élevée [10].

Concernant la possibilité de diminuer la durée du traitement en dessous de 24 semaines chez les sujets ayant une négativation de l‘ARN du virus C à la 4^e semaine, plusieurs études ont été effectuées utilisant l’association interféron pégylé alpha 2 b et ribavirine [11, 12] ou l’association interféron pégylé alpha 2a et ribavirine [13]. Ces études sont à analyser en tenant compte de l’existence d’une randomisation ou non, de la posologie de l’interféron et de la ribavirine, du génotype 2 ou 3. Une question essentielle est de savoir si un traitement de moins de 24 semaines majore ou non le risque de rechute, l’existence d’une réponse virologique étant le plus souvent acquise, sous réserve de la sensibilité de la technique virologique utilisée,

L’étude de Mangia [11] a utilisé l’interféron pégylé alpha 2b à 1 µg/kg associé a la ribavirine 1 000 à 1200 mg par jour. Une randomisation a été faite au début du traitement entre 24 semaines de traitement ou un traitement de durée variable selon la négativation ou non de l‘ARN à S4. Il n’y a pas eu de randomisation chez les malades du groupe avec traitement de durée variable : en cas d’ARN négatif à S4, un traitement de 12 semaines était prescrit, contre 24 semaines si l‘ARN restait positif à S4. Tous les malades du groupe de durée thérapeutique variable ayant un ARN négatif à S4 (technique Amplicor VHC test, version 2, Roche

Diagnostics) soit 133 malades sur 213, n’ont été traités que 2 semaines. En analyse multivariée, le seul facteur prédictif d’ARN négatif à S4 était un ARN < 800.000 UI/ml, le génotype, la stéatose ou la fibrose < 3 ne sortant pas. Chez les malades ARN négatif à S4 et traités 12 semaines, une réponse virologique en fin de traitement était observée dans 95 % avec une RVP de 85 % soit 10 % de rechute. En cas de rechute, un retraitement de 12 semaines a été proposé, accepté 10 fois sur 13 avec 9 RVP. Dans le groupe traité 24 semaines, les malades ayant un ARN négatif à S4 (45 sur 70) avaient une réponse virologique en fin de traitement dans 93 % et une RVP de 91 %soit 2 % de rechute, la différence par rapport au groupe traité 12semaines n’étant cependant pas significative. Les malades de génotype 2 traités 12 semaines avaient une réponse virologique en fin de traitement dans 96 % et une RVP de 87%, Les malades de génotype 3 traités 12semaines avaient une réponse virologique enfin de traitement dans 90 % et une RVP de 77 %. Les malades du groupe randomisé, génotypes 2 et 3 confondus, n’ayant pas négativé leur ARN du virus C à la 4^e semaine avaient une réponse en fin de traitement (24 semaines de traitement) dans 68 % des cas et une réponse virologique prolongée dans 64 % des cas, soit 4% de rechute. Les malades de génotype 2 du groupe randomisé sans négativation de l‘ARN du virus C à la 4^e semaine avaient une réponse en fin de traitement (24 semaines de traitement) dans 73 % des cas et une réponse virologique prolongée dans 72 ^%des cas. Pour les malades de génotype 3 du groupe randomisé sans négativation de l‘ARN du virus C à la 4^e semaine, une réponse en fin de traitement (24 semaines de traitement) était obtenue dans 41 % des cas avec 41 % de RVP. L’étude de Mangia est en faveur d’un traitement de 12 semaines aussi efficace qu’un traitement de 24 semaines. Le pourcentage de rechutes n’est pas significativement différent mais cependant, pourrait l’être sur un nombre plus important de malades. Il n’est pas observé de différence significative entre les génotypes mais en cas d’ARN positif à S4, la réponse en fin de traitement et la RVP paraissent moindres en cas de génotype 3. A noter que l’étude a utilisé l’interféron pégylé alpha 2b à la posologie de 1 µg/kg.

L’étude de Dalgard [12] a utilisé l’interféron pégylé alpha 2b à 1,5 µg/kg et la ribavirine à une posologie le 800 à 1400 mg par jour. Une négativité de l ‘ARN à la 4^e semaine (technique Roche Amplicor 2^e version, limite de détection 50 UI/ml) a été observée chez 95 malades sur 22 soit 78% des cas. La majorité des malades (77%) avaient peu ou pas de fibrose. En cas d’ARN négatif à S4, le traitement a été poursuivi jusqu’à un total de 14 semaines. Il n’y a pas eu de randomisation chez les malades ayant un ARN négatif à S4. Chez les malades avec un ARN négatif à S4, une RVP a été obtenue dans 90% des cas (85/95) soit10 %de rechutes. Les rechutes après 14 semaines de traitement étaient significativement plus fréquentes en cas de fibrose sévère ou de cirrhose (29 % vs 5 %). Chez les personnes de génotype 3 avec ARN négatif à S4, la RVP était significativement plus fréquente en cas de charge virale pré thérapeutique basse (< 600.000 Ul/ml) qu’élevée (> 600.000UI/ml) :98 % vs 79 %. Chez les personnes gardant un ARN positif à la 4^e semaine (génotype 3 dans 25 cas sur 27), le traitement a été poursuivi pendant 24 semaines au total avec 56% de réponse virologique prolongée. Les facteurs prédictifs (le réponse en analyse multivariée étaient l’âge, l’absence de fibrose F3-F4 l’observance thérapeutique (posologie de plus de 80 % pour l’interféron pégylé et la ribavirine et temps de traitement de plus de 80 %), une charge virale pré traitement inférieure à 600.000UI/mL, et un ARN négatif à S4. Le seul facteur prédictif de négativation de I’ARN à S4 était l’absence de fibrose sévère ou de cirrhose, l’étude de Dalgard est en faveur d’une efficacité analogue d’un traitement de 14 semaines par rapport à 24 semaines chez les personnes malades contaminées par un génotype 2 ou 3. Cependant, cette étude non randomisée ne permet pas d’exclure un pourcentage de rechutes plus élevé avec un traitement de 14 semaines. Elle n’est pas en faveur d’un traitement de moins de 24 semaines en cas de génotype 3 avec charge virale pré thérapeutique élevée, d’une fibrose sévère ou d’une cirrhose.

Dans l’étude de Von Wagner [13], le traitement a comporté de l’interféron Pégylé alpha 2a à 180 µg et la ribavirine 800 à 1200 mg par jour. Une randomisation a été effectuée chez tous les malades ayant un ARN négatif à la 4^e semaine (Amplicor Monitor Roche limite inférieure de détection 600 Ul/ml), soit 93% des cas (142/153). La randomisation a été faite entre un traitement au total de 16 semaines ou de 24 semaines. La réponse en fin de traitement pour le traitement court était de 94 % versus 85 % dans le traitement de 24 semaines et les résultats pour la RVP étaient respectivement de 82 % pourle traitement court etde 80 % pour le traitement de 24 semaines. Le pourcentage de rechute dans les deux bras, de 12 % (traitement 16 semaines) et 5 % (traitement 24 semaines), n‘était pas significativement différent, la RVP était significativement plus fréquente en cas de génotype 2 par rapport au génotype3 : 92% vs 73 %. Chez les malades de génotype 3, une RVP était significativement plus souvent observée en cas de charge virale pré thérapeutique faible : 85 % (ARN < 800.000 UI/mL) vs. 59 % (ARN > 800.000 Ul/mL). En cas de génotype 3 avec charge virale pré thérapeutique > 800.000 UI/ml, bien que non significatifs, les résultats d’un traitement de 16 semaines paraissaient inférieurs à ceux obtenus après 24 semaines : 55 % de RVP vs 67 %. Lorsque l‘ARN du virus C était positif à la 4^e semaine (génotype 3 dans 10 cas sur 11),une réponse virologique de fin de traitement était obtenue dans 73 % et une réponse virologique prolongée dans 36 % des cas soit 50 % de rechutes. Ces données posent la question de l’intérêt d’un traitement prolongé après 24 semaines en l‘absence de négativation de I’ARN du VHC à la semaine 4. A remarquer, une fréquence moindre d’effets indésirables en cas de traitement de 16 semaines. L’étude de Von Wagner confirme l’intérêt de la séparation des génotypes 2 et 3 dans l’analyse des résultats et dans les choix thérapeutiques.

En pratique, il parait maintenant raisonnable d’analyser les résultats des études en séparant les données obtenues pour les génotypes 2 et les génotypes 3. Chez les sujets de génotype 2, quand il existe une négativation de l‘ARN du virus C à la 4^e semaine, un traitement de durée inférieure à 24 semaines peut être envisagé et les études actuelles permettent de proposer 6 semaines sans majoration du risque de rechutes. Chez les sujets de génotype 3, charge virale pré thérapeutique inférieure à 800.000 Ul/mL et à fibrose inférieure à F3 F4, un traitement de 16 semaines peut également être prescrit. Le traitement associe alors interféron pégylé alpha2a à 180 µg/j ou interféron pégylé alpha 2b à 1,5 µg/kg si l’on prend en compte les résultats des deux études non randomisées [11, 12] et ribavirine 800 à 1200 mg/j selon le poids (et non la dose fixe de 800 mg/j validée pour 24 semaines de traitement). Chez les sujets de génotype 3, à charge virale pré thérapeutique supérieure à 300.000 Ul/mL et/ou à fibrose F3 F4, un traitement de 24 semaines voire davantage est à proposer; en cas de positivité de l‘ARN du virus C à la 4^e semaine, un traitement prolongé au-delà de 24 semaines est à envisager, la durée tenant aussi compte de l‘ARN à S 24. de la qualité de l’observance, et de la sévérité de la fibrose.

Des études sont en cours pour savoir Si une posologie fixe de ribavirine a 800 mg/j ou d’interféron pégylé alpha 2b à 1 µg/kg est suffisante en cas de traitement de 16 semaines ou moins, ou pour confirmer l’attitude à avoir chez les malades génotype 3 à forte charge virale [14],

Même si l’étude de Von Wagner a utilisé un test virologique avec un seuil de détection de

faible sensibilité, il faut souligner l’importance d’utiliser des tests avec un seuil de détection

très bas, évitant ainsi de parler de façon erronée de rechutes.

En effet, la réponse virologique considérée comme obtenue peut ne pas l’être si le seuil de

détection est plus bas : dans une série de 292 malades avec ARN considéré comme

négatif en fin de traitement (Cobas Amplicor 2^e version Roche seuil de 50-100 Ul/ml), 26

(12,5 %) étaient en fait positifs par la technique TMA (Transcription-mediated amplification)

avec un seuil de détection a 5-10 UI/mL. Dans le suivi, 22 des 26 malades, soit 96 %, se

sont révélés être des rechuteurs [15]. Il paraît très important de choisir des techniques

avec seuil de détection très bas si l’analyse virologique à S4 est utilisée pour décider de la

durée thérapeutique.

Ces données récentes concernant les résultats thérapeutiques obtenus chez les personnes malades contaminées par les génotypes 2 ou les génotypes 3 soulignent l’importance de l’observance thérapeutique pendant les 12 premières semaines de traitement et plus encore pendant les 4 premières. Elles rendent d’autant plus important le travail préparatoire à faire avant d’initier le traitement tant vis-à-vis de la personne malade que de sa famille pour permettre le meilleur contrôle possible des effets indésirables, favoriser une observance optimale et l’obtention d’une réponse virologique précoce, gage de réponse virologique prolongée [5].

GENOTYPE 1

L’intérêt prédictif de l’analyse virologique précoce est aussi argumenté pour les malades contaminés par le génotype 1. Dans l’étude de Ferenci [6], les personnes génotype 1 ayant une négativation de l‘ARN du VHC à S4, traitées 48 semaines par peg interféron alfa-2a 180 µg/set ribavirine 1000-I 200 mg/j, avaient 89 % de RVP. En cas d’ARN positif à S4 (seuil de 600 [UI/ml), les chances de RVP des malades génotype 1 étaient de 42 %. Ces données prédictives ont conduit à rechercher si une durée thérapeutique plus courte ou une posologie thérapeutique moindre, étaient possibles en cas de négativation de l‘ARN du VHC à S4 et dans le cas contraire, si une durée thérapeutique prolongée au-delà de 48 semaines était à envisager.

Une étude récente de Zeuzem et al. [16] a porté sur 235 malades infectés par le génotype 1 ayant une faible charge virale de départ (< 600 .000 UI/ml) pour évaluer les résultats d’un traitement de 24 semaines par peg interféron alpha 2b 1.5 µg/kg/sem et ribavirine 800-1400 mg/j selon le poids. La réponse en fin de traitement était de 80% et la RVP a été de 50 %. Parmi ces malades, 97 (4I %) avaient des taux plasmatiques d’ARN du VHC indétectables à S 4 et S 24. La limite inférieure de détection de l ‘ARN était de 29 UI/ml. Dans ce sous-groupe, la RVP était de 92⁰/o (89/97).La commission européenne venant modifier l’autorisation de mise sur le marché a donné un avis positif sur le traitement de 24 semaines par peg interféron alpha 2b 1,5 µg/kg/sem et ribavirine 800-1400 mg/j selon le poids pour les malades infectés par le génotype 1 avec faible charge virale de départ (< 600.000UI/ml). Jensen et al. [17] ont récemment présenté une étude rétrospective chez 216 malades génotype 1 traités 24 semaines par peg interféron alpha 2a 180 µg /sem et ribavirine 800 mg/j ou 1000-1200mg/j selon le poids une réponse virologique rapide avec ARN négatif à S4 était prédictive d’une RVP dans 89 % des cas la RVP n’était pas moindre en cas de posologie de ribavirine à 800 mg/j. Une étude effectuée par Gitlin et al. (18) chez 144 personnes malades génotype 1 avec transaminases normales et un traitement par peg interféron alpha 2a 180 µg/sem et ribavirine 1000- 1200 mg/j selon le poids, a donné des résultats similaires RVP de 93 % en cas d’ARN négatif à S 4.

Dans la même orientation, un allègement du traitement après 24 semaines a été tenté. Le traitement des malades génotype 1 avec arrêt de la ribavirine après 24 semaines de traitement en poursuivant le peg interféron alpha 2a 180 µg/sem pendant 24 semaines supplémentaires s’est révélé inférieur au traitement standard de 48 semaines [19].

Les données virologiques obtenues à S 4 ont aussi montré la fréquence des rechutes après 48 semaines de traitement chez les malades génotype 1 et absence de négativation de l’ARN à S 4 [6, 16], les pourcentages globaux variant de 30 % à 34 %. L’intérêt de poursuivre dans ce cas le traitement au-delà de 48 semaines pendant 72 semaines pour diminuer la fréquence des rechutes a été testé dans deux études randomisées actuellement publiées sous forme de résumés [20, 21]. , Elles ont toutes deux montré une tolérance semblable du traitement de 72 semaines par rapport à 48 semaines. Dans l’étude de Berg [20], la randomisation a été effectuée dès le début du traitement. L’analyse à posteriori a montré une meilleure RVP avec 72 semaines de traitement en cas de charge virale pré thérapeutique élevée. Dans l’étude de Sanchez-Tapias [21], la randomisation était effectuée chez les malades ARN positif à S 4 ; du fait d’un pourcentage de rechutes plus faible, les malades génotype 1 avaient une RVP significativement plus fréquente avec un traitement de 72 semaines :44 % (72 semaines) versus 28 % (48 semaines). Une autre possible amélioration thérapeutique a été récemment envisagée par l’étude présentée par Shiffman [22] avec un pourcentage de RVP plus élevé sans augmenter la durée du traitement mais en augmentant la posologie de ribavirine en cas d’ARN positif à S. Ces données doivent être confirmées par des études prospectives.

En résumé

Les outils du suivi thérapeutique évoluent :

Après avoir utilisé I’ARN qualitatif à S24 (non réponse virologique en casde positivité) puis I’ARN quantitatif à S12 (non réponse quasi constante en cas de chute de la charge virale de moins de 100 fois la valeur pré thérapeutique), il est maintenant raisonnable d’y associer l’ARN qualitatif À S 4 (enutilisant une technique avec seuil de détection très bas) :

- Avant le traitement, il est utile de mesurer la charge virale pour le génotype 1 et aussi le génotype 3. La détermination de la charge virale n’a pas actuellement de conséquences pratiques sur le traitement pour le génotype 2 ni pour les génotypes 4, 5 et 6. Les génotypes 4, 5 et 6 sont à traiter 48 semaines par peg interféron et ribavirine 800-1400 mg/j selon le poids, en l’absence de données supplémentaires. Les posologies de .ribavirine fixes à 800 mg n’ayant pas encore été validées pour les traitements courts des génotypes 2 et 3, il est raisonnable de débuter le traitement par interféron pégylé alpha 2a à 180 µg/s ou interféron pégylé alpha 2b à 1,5 µg/kgavec la ribavirine à 800 à 1200 mg/j selon le poids.

En cas de génotype 2, un ARN qualitatif négatif à S 4 conduit à proposer un traitement de 16 semaines, dans le cas contraire de 24 semaines (la poursuite du traitement pouvant se faire avec une posologie de ribavirine à 800 mg/j).

• En cas de Génotype 3, l’importance de la fibrose et l’existence d’un ARN pré-thérapeutique supérieur ou inférieur à 800000 UI/ml influent sur les choix thérapeutiques.

— Si I’ARN qualitatif est négatif à S 4, 16 semaines de traitement sont suffisantes en l’absence de fibrose F3 F4 et/ou d’un ARN > 800.000 UI/mL

— Dans le cas contraire, 24 semaines de traitement sont nécessaires et peut-être davantage (études complémentaires en cours).

• En cas de Génotype 1 avec ARN pré thérapeutique < 800.000 Ul/ml

— si la recherche de I’ARN qualitatif est négative à S 4, 24 semaines de traitement sont suffisantes.

— si la recherche de l’ARN qualitatif est positive à S 4, la réponse virologique à S 12 guide la suite du traitement :

- si la chute de la virémie est de plus de 100 fois la valeur initiale, le traitement est à poursuivre au moins 48 semaines (études complémentaires en cours)

- si la chute de la virémie est de moins de 100 fois la valeur initiale, l’obtention d’une RVP est pratiquement exclue (éventuellement à confirmer par une positivité de I’ARN à S 24) et se pose la question de l’arrêt du traitement ou d’un traitement à visée suspensive.

• En cas de Génotype 1 avec ARN pré thérapeutique > 800.000 UI/ml

— si la recherche de I’ARN qualitatif est négative à S 4, 48 semaines de traitement sont suffisantes

— si la recherche de I’ARN qualitatif est positive à S 4, la réponse virologique à S 12 guide la suite du traitement:

— si la chute de la virémie est de plus de 100 fois la valeur initiale, le traitement est à poursuivre au moins 48 semaines, les arguments en faveur de 72 plutôt que 48 semaines étant importants (études complémentaires en cours):

— si la chute de la virémie est de moins de 100 fois la valeur initiale, l’obtention d’une RVP est pratiquement exclue (éventuellement confirmer par une positivité de l’ARN à S 24) et se pose la question de l’arrêt du traitement ou d’un traitement à visée suspensive.

• En cas de Génotype 4, 5 et 6, traitement de 48 semaines dans l’attente de données supplémentaires.

RÉFÉRENCES

1. Manns MP, McHutchison JG, Cordon SC, Rustgi VK, Shiffman M. Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M. Albrecht JK Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa—2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001 ;358: 958-6.

2. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR Srnith C, Marinos G, Goncales FL. Jr, Haussinger D, Diago M. Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J. Yu J. Peginterferon alfa 2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N FngI J Med 2002; 347: 975-82.

3. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V. Diago M. MarcelIin P et aL. Peginterferon alpha 2a (40 KD) and ribavirin cornbination therapy in chronic hepatitis C: randornized study of the eftect of duration and ribavirin dose. Ànn lntern Med 2004; 40: 346-55.

4. Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourlière M, Goeser T, Marcellin P, Sanchez-Tapias J et al.. Peginterferon alpha—2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. .J Hepatol 2004; 40: 993-9.

5. Couzigou P. Qualité de vie des Personnes malades atteintes d’hépatite chronique C, effet des traitements, Conférence de Consensus Hépatite C. Gastroenterol Clin Biol 2002; 26: B257-263.

6. Ferenci P. Fried MW, Shiffman ML., Smith CI, Marinos G, Goncales FL Jr, Haussinger D, Diago M. Carosi G, Dhurneaux D, Craxi A, Chaneac M, Reddy KR. Predicting sustained virologjcal responses in chronic hepatitis C patients treated with Peginterferon alfa-2a (40 KD) ribavirin. .J Hepatol 2005; 43: 425-33.

8. Shiffman ML, Goncales FL, Bronowicki JP, Fried MW, Wright T. Hadziyannis S et al.. hepatitis C virus (HCV) genotypes 2/3 infection : a curable disease. J Hepatol 2003; 38 [suppl.2]: 171.

9. Alberti A. Optimizing PEG-inrerferon and ribavirin combination therapy for patients infected with HCV—2 or HCV—3: is the puzzle completed ? J Hepatol

2004: 40: 1032-35.

10. Rizzetto M. Treatment of hepatitis C virus genotype 2 and 3 with pegylated interferon plus ribavirin. J Hepatol 2005; 42: 275-6.

11. Mangia A. Minerva N. Ricci GL. Romano M. Carretta V. Persico M et al., Peginterferon alfa—2b and ribavirin for I12vs, 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005; 352.: 2609-17.

12. Dalgard 0, Bjoro K, Hellum K, Myrvang B, Ritland S, Skaug K et al, Short (14 weeks) treatment with pegylated interferon alpha-2b and ribavirin in patients with hepatitis C genotype 2/3virus infection and early virological response. Hepatology 2004; 40: 1260-5.

13. Wagner M, Huber M. Berg T, Hinrichsen K, Rasenack J, Heintges H et al. Peginterferon alfa-2a (40 KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005; 29: 522—7.

4. Zekry A, Patel K, Muir A, Mc Hutchison JO. Tinkering and tailoring with HCV therapy :can we get away with less ? Hepatology 2004; 40: 1249-51,

I 5. Gerotto M, Dal Pero F, Bortoletto G, Ferrari A, Pistis R, Sebastiani C, Fagiuo!i S, Realdon S, Alberti A. Hepatitis C minimal residual viremia (MRV) detected by TMA at the end of Peg—IFN plus ribavirin therapy predict post treatment relapse. J Hepatot 2006; 44: 83—87.

I 6. Zeuzem S. Buti M. Ferenci P. Sperl J, Horsmans Y, Cianciara J, lbranyi E, Weiland 0, Noviello S, Brass C, Albrecht J. Eflicacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol. 2006; 44: 97-103.

17. Jensen D, Morgan TR, Marcellin P. Pockros PJ. Reddy KR, Hadziyannis SJ, Ferenci P, Willems B . Rapid v]rological response at week 4 of peginterferon alfa-2a (40 KD) Pegasys) plus ribavirin (Copegus) treatment predicts sustained virological response after 24 weeks in genotype 1Patients. Hepatology 2005; 42: 650 A.

Par Billy Rubin - Publié dans : hepatite-c
Ecrire un commentaire - Voir les 2 commentaires - Recommander

Mardi 14 mars 2006

Écrit en 2001 sur la dépression et la maladie

Écrit en 2001 sur la dépression

Salut à tous

En ce moment tout me fait chier. Il n'y a rien qui marche, le traitement me flingue, mon entourage ne sait pas comment m'aborder et Richard Brautigan s'est suicidé en 1984.

Le premier qui me dit : "ça va!" Je lui mets ma main dans la gueule. Et malgré tout, j'ai envie de dire à tous ceux qui se posent des questions sur le traitement, ses effets secondaires etc.

" - Les mecs, le traitement c'est génial, tu as de plus en plus de chance de guérir et au minimum tu flanques un swing à ta fibrose qui se fait compter au tapis jusqu'à… "

Bon, là je ne sais pas vu que ça dépend de chacun, son idiosyncrasie, sa façon de réagir, la couleur de son slip, l'âge de ses artères etc.

Ce n'est pas facile de supporter mais c'est parce qu'on est un peu orgueilleux, ça touche à son image perso.

"-Moi, je ne vais pas sombrer, je n'ai pas besoin d'aide entre deux Valium et un Xanax, mon entourage n'a qu'à s'adapter, je vais leur montrer que je ne suis pas si malade que ça. Je vais tout de même planquer le parabellum que le vieux avait chouré aux boches, si vis pacem : part à vélo! "

J'ai de plus en plus le sentiment que ce que nous vivons, les hépatiques, c'est une image renversée que nous renvoient nos différents interlocuteurs. Quand je dis nous vivons, nous nous voyons vivre ça.

On dit : "- regardez comme on en chie! Vous ne savez pas ma douleur et ma détresse, vous n'avez pas de réponse?"

C'est une réalité mais ne devenons pas des martyrs, trouvons nous-mêmes des réponses à nos problèmes. On se regarde dans les non-réponses de nos toubibs alors qu'on sait que c'est une image fausse qui nous fait encore plus de mal. Nous sommes à un stade où les toubibs qui nous disent que "c'est bien ce que font les associations de malades", le disent pour masquer leurs manques. Nous sommes à un stade où il ne faut plus poser des questions mais suggérer des réponses, nous sommes à un stade où il ne faut plus être gentils mais dérangeants. Nous sommes à un stade ou la colère et la détresse doivent être utilisées rationnellement sinon c'est pour rien qu'elles existent.

Juliette, 64 ans, 7 traitements en 13 ans, un homme mort à 42 ans après une transplantation du foie suite à une hépatite B, Juliette à les mêmes troubles que moi, elle me téléphone et je lui remonte le moral pendant une heure deux fois minimum par semaine. Huitième mois de traitement, les 4 1er mois à la bi classique, et au Peg/riba maintenant. Elle pose les questions que je lui suggère au professeur qui la soigne, la réponse est toujours la même :

"- Les médicaments qui font remonter les leucos, j'en ai entendu parler, mais on n'a pas assez de recul sur le sujet, l'EPO, on n'a pas le droit, ça coûte cher!"

Ma Juliette lui répond que rien que cette année elle s'est déjà fourgué pour 100 000 FR de produit dans les fesses et que la seule réponse qu'elle obtient c'est d'arrêter parce "qu'on n'a pas assez de recul ou qu'on a pas le droit ou que ça coûte…", elle lui demande : "à combien il fait la transplantation et s'il y a des prix pour les associations."

Moi, je suis bien à SOS, je ne veux pas aller à "Transhépate", ils sont sympas, mais sans moi, vraiment.

Sincèrement, nous avons entre les mains à peu près toutes les infos qui existent sur la maladie, on en sait autant qu'un hépato moyen, plus qu'un généraliste et ça sert à quoi?

On pense s'en sortir en collectionnant de l'info mais on se retrouve sur nos bécanes avec les mêmes manques qui ne relèvent pas de l'info mais de l'action. Sérieusement faudrait qu'on bouscule un peu cette politesse glacée et brillante comme un foie stéatosé. Il faudrait réussir à passer notre message dans les milieux autorisés (à ignorer nos problèmes).

Qui a des nouvelles fraîches et précises sur les essais d'autres molécules pour qu'on s'encule?

Qui sait où en sont les antisens, le vaccin ADN, les médicaments anti-fibrosants, le décorticage des parties encore non explorées de l'ARN du virus?

Personnellement, les problèmes du traitement, je m'en tape comme de ma première éjaculation précoce, ce qui compte c'est comment les abolir. Putain de moine, on le sait, ce n'est pas du rêve, ça existe! Faudra-t-il que quelqu'un fasse une grève de la faim en ne buvant que de l'Interféron 2a ou 2b, (Jackie, je te laisse le choix, c'est la même merde) et en ne mangeant que de la Riba pour qu'une sommité hépatique se penche sur le problème. On se conduit en victime, on ne supporte pas alors on arrête. Quand on ne supporte pas le champagne on boit du bourgogne; quand on ne supporte pas l'aspirine on prend du paracétamol. Quand on ne supporte plus sa femme, on en change (là c'est peut-être une connerie).

Bon, j'ai du mal à aligner trois idées, je suis un peu dans le ressassement, le taux de neurones est-il proportionnel au taux de polynucléaires neutrophiles? Qui a marché sur mes plaquettes? 800 leucos, ça fait combien en euros? Et en francs suisses ? Pourquoi les francs sont-ils suisses alors que les Suisses ne sont pas francs? Où se cachent les érythrocytes pour mourir? J'échange un lot d'éosinophiles ayant peu servi contre des lymphocytes sauvages, non dressés. La question primordiale pour moi en cet instant est :" Vais-je m'inscrire à " La Pédale Champagnolaise" (sic) pour avoir de l'EPO lors du critérium de la Barroche, 180 km en boucle entre Billecul (si ça existe) et Longcochon, (désolé mais ça existe aussi) en passant par Mesnoies sous Verge (regardez dans l'annuaire du Jura).

Pour ce qui est de la dépression, car c'est aussi de ça qu'il s'agit dans les effets du traitement, mais aussi dans les effets de la maladie, nous ne savons pas faire la différence entre l'état de guérison et l'avant maladie nous ignorons que la guérison est un compromis.

Plusieurs réponses possibles sont proposées quand le patient a accepté de reconnaître qu'il souffre de dépression, ou qu'on lui a donné les moyens de le constater. La psychologie comportementale, les groupes de parole, la psychiatrie, les molécules. A la base nous vivons un conflit avec nous-même, les approches en vue de le résoudre sont très différentes mais ont le même but.

L'approche conflictuelle de la pathologie mentale est évidemment représentée par la psychanalyse. « La cure psychanalytique nous a montré qu'il nous faut vivre avec l'ombre du désespoir. Nos démons ne peuvent être ni expulsés ni étouffés : ils nous sont précieux comme un attribut de l'existence humaine. Si nous savons vivre avec eux, ils finissent par nous aider. » Nous sommes dans la problématique du réaménagement du rapport à soi et non dans celle de la recherche du bien-être. La visée de guérison est amenée à relativiser la part du bien-être (animal) au profit de la liberté (humaine). Le malade est plutôt un sujet souffrant qui ne peut se reconnaître guéri qu'en intégrant la maladie dans son expérience et son histoire propre. On ne se débarrasse pas de la maladie même en étant guéri, on la maîtrise, l'apprivoise, l'utilise.

L'idée de guérison se caractérise non par un retour en arrière, d'avant la maladie, mais par le fait que le médecin, le psychothérapeute ou la molécule deviennent inutiles. Or ce moment est évidemment délicat à cerner et suppose une sorte de sagesse pratique, un compromis auquel le sujet participe avec l'aide de son thérapeute. Mais on n’est pas dans l’urgence ni dans les effets indésirables d’un traitement par Interféron.

Le rôle du médecin est de pratiquer une pédagogie de la guérison : Cette pédagogie devrait tendre à obtenir la reconnaissance par le sujet de ce fait qu'aucune technique, aucune institution, présentes ou à venir, ne lui assureront l'intégrité garantie de ses pouvoirs de relation aux hommes et aux choses.

Cette limitation est inhérente au vivant, elle en est la loi naturelle : « La santé d'après la guérison n'est pas la santé antérieure. La conscience lucide du fait que guérir n'est pas revenir aide le malade dans sa recherche de moindre renonciation possible, en le libérant de la fixation à un état antérieur. » Il n'y a pas de guérison sans un travail, sans une élaboration, sans un récit, une fiction précisément dans laquelle la personne est impliquée parce qu'il y a un Je.

Le bien-être n'est pas la guérison, parce que guérir, c'est être capable de souffrir, de tolérer la souffrance. Être guéri de ce point de vue, ce n'est en effet pas être heureux, c'est être libre, c'est-à-dire retrouver un pouvoir sur soi permettant « de se décider pour ceci ou pour cela ». Si l'on accepte l'idée que la santé est la capacité à dépasser ses propres normes, il faut distinguer le bonheur de la liberté et le bien-être de la guérison. Si l'homme en bonne santé tolère des secousses multiples et doit pouvoir dépasser ses propres normes, j'ajouterai qu'en matière de désordre psychique il ne peut le faire que parce qu'il est conflictuel. Le conflit est à la fois moteur et frein.

Du côté de la psychanalyse, le fait d'acquérir une plus grande lucidité est soupçonné de ne point conduire à la guérison, du côté psychiatrique, l'abandon du conflit au profit du bien-être fait rater la guérison. L'ensemble des éléments qui ont fait sortir la psychiatrie de la référence à un sujet malade contribue à une déclinaison des traitements entre une gestion fine des humeurs et un maintien de l'idée de guérison. La première est dans l'horizon d'un bien-être, d'une qualité de vie qu'on peut également regarder comme une dépendance, la seconde dans une perspective où la liberté de se décider pour ceci ou pour cela domine celle du bien-être. On ne peut sans doute faire comme si on pouvait délivrer l'homme de ses conflits, ainsi que le montre fort concrètement la tendance à la chronicisation de la dépression sur le front du déficit, mais on ne peut pas non plus faire comme si l'on n'avait que du conflit, parce qu'aux pathologies narcissiques, dont le repérage est sans doute favorisé par la domination des normes d'initiative sur celles d'interdiction, s'ajoutent de multiples souffrances psychiques résultant de la précarisation de la vie et que se diffusent des formes de désespoir qui ne sont souvent pas l'expression de conflits. Plus encore, elles ne sont souvent pas des pathologies du tout.

L'homme pathologique d'aujourd'hui est plus un traumatisé qu'un névrosé (ou un psychotique), il est bousculé, vide et agité. Et, dans les situations de précarité, il remplit difficilement les conditions matérielles, sociales et psychologiques pour accéder au registre du conflit. Les nouvelles menaces intérieures et leurs traitements dessinent un individu dont l'identité interne est chroniquement fragilisée, mais qui est parfaitement accompagnable sur la longue durée.

Le débat entre la spécificité et la non-spécificité d'une thérapie est désormais réglé : la non-spécificité a remporté la victoire. Les nouvelles molécules sont plus les psychic energizers de Kline que les thymoanaleptiques de Kuhn. Le nombre d'occidentaux addicts au Prozac le prouve. En agissant sur la plupart des troubles mentaux non psychotiques, ils sont de véritables aspirines de l'esprit.

Mais cette victoire s'opère dans un contexte d'allongement démesuré des chimiothérapies. Les améliorations apportées à ces molécules en font aujourd'hui des médicaments « idéaux », mais à condition de préciser qu'ils sont idéaux pour une maladie chronique. Cette redéfinition « fait passer la pilule » de l'insuffisante efficacité curative des molécules, au sens où elles débarrasseraient la personne de l'atteinte mentale. L'individu d'aujourd'hui n'est ni malade ni guéri. Il est inscrit dans de multiples programmes de maintenance.

Nous pouvons désormais mieux voir comment l'histoire de la dépression met en lumière le type de personne que nous sommes devenus dans la foulée des exigences de la libération psychique et de l'initiative individuelle. La dépression est à l'insuffisance ce que la folie est à la raison et la névrose au conflit. La dépression est le médiateur historique qui fait reculer l'homme conflictuel, guetté par la névrose, au profit de l'homme fusionnel, à la recherche de sensations pour surmonter une intranquillité permanente.

Le déficit comblé, l'apathie stimulée, l'impulsion régulée, la compulsion surmontée, font de la dépendance l'envers de la dépression. L'évangile de l'épanouissement personnel dans une main, le culte de la performance dans l'autre, le conflit ne disparaît pas, mais il perd de son évidence, il n'est plus un guide sûr.

En passant du carrefour au fourre-tout pour finir par se fragmenter dans les dimensions, les dysthymies et l'anxiodépressif, la dépression regroupe aujourd'hui un ensemble de difficultés personnelles concernant tous les aspects douloureux de la vie. Elle parcourt la ligne de l'existence en donnant un nom générique à la plupart des troubles de l'humeur et des dysfonctionnements de l'action. La difficulté à définir la maladie trompeuse a autorisé une extrême plasticité de ses usages. Son noyau, inconnu, est tenace au point de la rendre au mieux très récidivante, au pire chronique. Les traitements de maintenance, même s'ils font encore l'objet de discussions, sont largement approuvés. Les antidépresseurs ont des effets sur une large gamme de symptômes et ne rendent plus nécessaire un diagnostic fondé sur l'étiologie. Mais en échange de l'abandon de l'étiologie, la maladie se trouve placée aux confins de la personne qui est pathologique et de la personne qui a une pathologie.

Quand la nature n'est plus un socle, la maladie n'est plus un critère

Le cas de la dépression montre que l'évolution de la psychiatrie est parcourue par les mêmes tendances que les autres sciences de la vie, à savoir que l'on peut agir sur la nature, en l'occurrence psychique, et pas seulement sur des maladies ou des dysfonctionnements héréditaires qu'on devait subir tant bien que mal. La donne a changé pour le vivant, mais le problème pour la psychiatrie est que ces maladies sont « spéciales ». Elle concerne les usages possibles de la notion de personnalité à travers deux questions qui sous-tendent l'histoire biologique, médicale et psychopathologique de la dépression : Que soigne-t-on ? Qui guérit-on ?

Les approches syndromiques ou dimensionnelles ont fourni les outils d'une fidélité descriptive indispensable à la recherche épidémiologique et pharmacologique, mais n'ont guère amélioré les possibilités de guérir. Il en va de même des progrès de la neurobiologie et de la pharmacologie. Pire, la psychiatrie universitaire se voit réduite à prendre l'exemple du diabète insulinodépendant pour justifier la chronicité — elle aurait pu prendre celui des psychoses, mais cela aurait été, on l'imagine ! du plus mauvais effet sur la clientèle. Il est difficile de ne pas constater un échec global de ce programme, mais échec en un sens précis : il n'a pas réussi à faire progresser la guérison. Il vaut mieux le reconnaître carrément pour au moins une raison : on peut en tirer des conséquences sur la signification de ce qui se passe et mieux comprendre au nom de quelle référence commune nous voulons ceci et nous ne voulons pas cela.

La dépression et l'addiction sont les noms donnés à l'immaîtrisable quand il ne s'agit plus de conquérir sa liberté, mais de devenir soi et de prendre l'initiative d'agir. Elles nous rappellent que l'inconnu est constitutif de la personne, aujourd'hui comme hier. Il peut se modifier, mais guère disparaître — c'est pourquoi on ne quitte jamais l'humain. Telle est la leçon de la dépression. L'impossibilité de réduire totalement la distance de soi à soi est inhérente à une expérience anthropologique dans laquelle l'homme est propriétaire de lui-même et source individuelle de son action.

La dépression est le garde-fou de l'homme sans guide, et pas seulement sa misère, elle est la contrepartie du déploiement de son énergie. Les notions de projet, de motivation ou de communication dominent notre culture normative. Elles sont les mots de passe de l'époque. Or la dépression est une pathologie du temps (le déprimé est sans avenir) et une pathologie de la motivation (le déprimé est sans énergie, son mouvement est ralenti, et sa parole lente). Le déprimé formule difficilement des projets, il lui manque l'énergie et la motivation minimales pour le faire.

Inhibé, impulsif ou compulsif, il communique mal avec lui-même et avec les autres. Défaut de projet, défaut de motivation, défaut de communication, le déprimé est l'envers exact de nos normes de socialisation. Ne nous étonnons pas de voir exploser, dans la psychiatrie comme dans le langage commun, l'usage des termes dépression et addiction, car la responsabilité s'assume, alors que ses pathologies se soignent.

Si, comme le pensait Freud, "l'homme devient névrosé parce qu'il ne peut supporter le degré de renoncement exigé par la société", il devient déprimé parce qu'il doit supporter l'illusion que tout lui est possible. La responsabilité de l'image de l'homme idéal véhiculée par la société est évidente dans l'émergence de la dépression.

Salut et fraternité, je ne peux pas plus. Beaucoup de citations sont empruntées à Philippe Pignarre.

Par Billy Rubin - Publié dans : hepatite-c
Ecrire un commentaire - Voir les 1 commentaires - Recommander

Lundi 13 mars 2006

Le traitement à la carte

Le traitement à la carte ?

Après la PCR S12, la PCR S4 une carte maîtresse ?

Une PCR S4 négative a une excellente valeur prédictive positive : 91% quelque soit le génotype

Si PCR+ S4, proposer 72 plutôt que 48 semaines de traitement pour les Génotypes 1?

Sanchez-Tapias et al, Barcelone, abstr 126 AASLD

Gain significatif de 16% pour les génotypes 1 si on poursuit le traitement 72 semaines

Pour les Génotypes 2,3 si PCR S4< 600 UI 16 versus 24 semaines de traitement ?
Von Wagner et al, Hambourg, abstr LB02 AASLD

En cas de PCR S4-, les Génotypes 2 et 3 à CV basse pourraient n?être traités que 16 semaines

Les Génotypes 3 à CV élevée doivent être traités au moins 24 semaines

Le cas particulier des génotypes 3 charge virale élevée?

Faut-il traiter 12 mois comme les Génotypes non 2 non 3?

Comme on le voit il faut faire maintenant des traitements à la carte en se servant des charges virales comme facteurs prédictifs de bonne réponse.

Par Billy Rubin - Publié dans : hepatite-c
Ecrire un commentaire - Voir les 0 commentaires - Recommander

Vendredi 24 février 2006

L?hépatite B aiguë en France

L?hépatite B aiguë en France : aspects épidémiologiques

Hépato-Gastro. Volume 13, Numéro 1, 51-61, janvier février 2006, Mini-revue

Résumé

Auteur(s) : Denise Antona , Département des maladies infectieuses, Institut de veille sanitaire, 12, rue du Val d?Osne, 94415 St Maurice Cedex.

Résumé : Avec plus de 350 millions de porteurs chroniques du virus, l?hépatite B représente l?un des principaux problèmes de santé publique dans le monde. Après un bref rappel du contexte épidémiologique de la maladie, sont décrites ici les données actuellement disponibles après un an de mise en place de la déclaration obligatoire de l?hépatite B aiguë en France. Cent cinquante-huit déclarations d?hépatites B aiguës symptomatiques ont pu être décrites. Si ces déclarations ne sont pas exhaustives, ces premières données sont toutefois en faveur d?une incidence très vraisemblablement inférieure à celle estimée au début des années 1990, avec une diminution de la contribution des jeunes adultes âgés de moins de 30 ans, population très largement vaccinée entre 1994 et 1998. Les facteurs de risque sont sensiblement les mêmes que ceux décrits avant la vaccination. Toutefois, il convient de rappeler que cette diminution d?incidence du nombre des personnes ayant une infection chronique par le VHB, qui constituent le réservoir d?infection et chez qui surviendront les complications tardives (cirrhose, carcinome hépatocellulaire). Il paraît très important d?améliorer les performances de la déclaration, mais surtout ces premiers résultats montrent que plus de la moitié des cas notifiés auraient pu être évités si les recommandations de vaccination en vigueur avaient été respectées, et la dépistage autour d?un cas renforcé. Les actions de prévention mais plus particulièrement le respect du calendrier vaccinal et l?application des recommandations de vaccination des personnes à risque doivent donc être rappelés et renforcés.

Mots-clés : hépatite B aiguë, France, transmission sexuelle, vaccination

ARTICLE

Auteur(s) : Denise Antona

Département des maladies infectieuses, Institut de veille sanitaire, 12, rue du Val d?Osne, 94415 St Maurice Cedex

L?infection par le virus de l?hépatite B (VHB) constitue un problème de santé publique au niveau mondial, et l?on estime actuellement à deux milliards le nombre d?habitants de la planète ayant été infectés au cours de leur vie. Le VHB est un virus à ADN, appartenant à la famille des Hepdnaviridae et au genre Orthohépadnavirus, et son réservoir est humain. La maladie est ubiquitaire, évolue sur un mode endémique, sans grandes variations saisonnières. L?infection se caractérise par une hépatite aiguë, très rarement symptomatique avant l?âge de 5 ans. L?évolution se fait vers une résolution spontanée dans une grande majorité de cas, mais deux types de complications peuvent survenir, en faisant toute la gravité. D?une part, l?évolution vers une forme fulminante d?hépatite (moins de 1 % des cas symptomatiques), d?autre part, l?incapacité du système immunitaire de se débarrasser du virus entraînant alors pour les patients un passage à la chronicité avec le risque d?évolution vers une cirrhose et une dégénérescence en carcinome hépatocellulaire [1].Deux indicateurs sont utilisés pour surveiller la morbidité liée au VHB : la prévalence de l?antigène HBs qui mesure le réservoir de virus et permet d?estimer le nombre attendu de complications liées au portage chronique, et l?incidence des formes aiguës qui mesure la circulation virale dans la population.

Contexte épidémiologique

Il existe environ 350 millions de porteurs chroniques de l?antigène HBs (Ag HBs) dans le monde, constituant un réservoir permettant la continuité de la transmission virale [1]. L?infectiosité du virus de l?hépatite B s?explique par sa présence dans la plupart des liquides biologiques des personnes infectées : 10⁸ à 10⁹ virions par millilitre dans le sang, 10⁶ à 10⁷ dans le sperme et les sécrétions vaginales, 10⁵ à 10⁷ dans la salive. Les données de surveillance des années 1980 ont montré qu?il existait 4 principaux modes de contamination :

? les relations sexuelles, hétéro- ou homosexuelles ;
? les contacts avec du sang ou des dérivés du sang, lors d?actes médicaux (actes invasifs, transfusion sanguine, chirurgie, hémodialyse, acupuncture, etc.), ou liés à la toxicomanie intraveineuse, à la pratique de tatouages ou de piercing. Il existe des contaminations professionnelles pour les soignants, mais aussi, plus rarement, soignant-soigné à partir de personnels de santé porteurs du VHB ;
? la transmission de la mère à l?enfant pendant l?accouchement ;
? les contacts proches, mais autres que sexuels, avec un porteur du VHB, essentiellement intrafamiliaux, liés à une perte d?intégrité cutanéomuqueuse, par contact direct ou par l?intermédiaire d?effets personnels (brosse à dents, rasoir, etc.).

Toutefois, dans environ 30 % des cas, le mode de contamination n?est pas identifié.

L?âge à l?infection joue un rôle important quant à l?expression clinique de la maladie (le plus souvent asymptomatique chez le jeune enfant), mais aussi vis-à-vis du risque de passage à la chronicité (tableau 1( Tableau 1 ) et ( figure 1 )) [3].

Figure 1 Évolution des hépatites B aiguës selon l?âge à l?infection (d?après [3]).

La distribution de la prévalence du portage de l?Ag HBs permet de diviser la planète en 3 zones de prévalences différentes, correspondant à des modes de transmission et des niveaux de risque différents (( figure 2 )) [1]. Dans les zones de forte endémie, où la prévalence de l?Ag HBs est supérieure à 8 % (Afrique subsaharienne, Asie du Sud-Est, Chine méridionale, bassin amazonien, soit environ 45 % de la population mondiale), le risque d?acquérir l?infection au cours d?une vie entière est supérieur à 60 % et la majorité des cas sont contaminés à la naissance ou au cours des premières années de vie. Quarante-trois pour cent de la population vit dans des zones de prévalence intermédiaire comprise entre 2 et 7 % (Proche-Orient, Amérique Centrale et du Sud, Asie Centrale, sous-continent Indien, certains pays de l?Europe du Sud et de l?Est). Dans cette zone de prévalence intermédiaire, le risque d?acquérir l?infection au cours d?une vie entière est compris entre 20 et 60 %, et la contamination survient à tous les âges de la vie. Douze pour cent de la population vit en zone de faible endémicité avec une prévalence < 2 %, zone incluant essentiellement les pays industrialisés (Europe de l?Ouest et du Nord, Amérique du Nord, Australie). Le risque d?acquérir l?infection au cours d?une vie entière est inférieur à 20 %, et la contamination survient surtout à l?âge adulte [4].

Figure 2

En Europe, l?incidence varie selon la zone géographique : dans sa partie occidentale, l?incidence en population générale est estimée à environ 1 pour 100?000 dans les pays scandinaves et au Royaume-Uni et à 6 pour 100?000 dans les pays du sud de l?Europe. En Europe Centrale, l?incidence est d?environ 20 pour 100?000. La région Europe de l?OMS inclut aussi des pays d?Asie Centrale, pays pour lesquels l?incidence varie de 27 à 400 cas par an pour 100?000 habitants [5]. L?intégration de la vaccination contre l?hépatite B dans les calendriers nationaux des pays de la région Europe de l?OMS au cours de ces 10 dernières années concernait 41 pays sur 51, fin 2002. À titre d?exemple, en Italie, la politique vaccinale inclut la vaccination des nouveau-nés et des adolescents (obligatoire depuis 1991), et la gratuité de la vaccination pour les groupes à risque. La couverture vaccinale nationale est estimée à 94 % chez les moins de 2 ans aussi bien que chez les adolescents (avec un gradient Nord-Sud de 100 % à 89 %). L?incidence globale est passée de 5,4 cas pour 100?000 en 1990, à 2 pour 100?000 en 2000. Il est noté une plus grande diminution de l?incidence dans la population des 15-24 ans pour lesquels au cours de la même période, les chiffres d?incidence sont passés de 17,3 à 2 pour 100?000 [6].

Aux États-Unis, l?incidence des cas notifiés en population générale a diminué de 8,4 pour 100?000 en 1990 à 2,8 pour 100?000 en 2002 (respectivement 21?102 et 8?064 cas déclarés) [7]. La vaccination contre l?hépatite B a été mise en place en 1982, ciblant les groupes à risque dans un premier temps, puis les nourrissons à partir de 1991. L?évolution des couvertures vaccinales des enfants âgés de 19 à 35 mois et celle de l?incidence des hépatites aiguës chez les enfants âgés d?un à neuf ans sont reportées sur la ( figure 3 ), montrant une très nette diminution de l?incidence chez les enfants de moins de 10 ans [8].

Figure 3 Notification des hépatites aiguës B dans la population des enfants âgés de 1 à 9 ans et couverture vaccinale des nourrissons âgés de 19 à 35 mois, USA, 1986?2000. D?après [8].

Au Canada, selon les données du Registre national des maladies à déclaration obligatoire, en 1998-1999 le taux d?incidence de l?hépatite B aiguë a été estimé à 2,3 pour 100?000 [9]. Le taux est plus élevé chez les hommes (3 pour 100?000) que chez les femmes (1,5 pour 100?000). Les taux d?incidence selon l?âge sont faibles chez les moins de 15 ans et augmentent rapidement pour atteindre un sommet dans le groupe des 30 à 39 ans (6,1 pour 100?000), suivi par le groupe des 15-29 ans (2,7 pour 100?000) et des 40 à 59 ans (1,8 pour 100?000) ; le taux diminue ensuite pour être faible chez les plus de 59 ans. L?usage de drogues injectables est responsable de 34 % des infections aiguës, la présence de nombreux partenaires sexuels de 24 % des cas alors que les relations sexuelles avec un seul partenaire infecté par le VHB ont été mises en cause dans 12 % des cas ; 30 % des cas n?ont pas de facteur de risque identifié.

Tableau 1 Symptomatologie et évolution des hépatites B en fonction de l?âge à la contamination (d?après [2]).

Âge	Formes aiguës symptomatiques (%)	Passage à la chronicité (%)
Naissance	0	90
0-6 mois	0	80
7-12 mois	0	50
1-4 ans	10	30
? 5 ans	30 à 50	5 à 10

Situation en France

La France fait partie des pays de faible endémie pour le virus de l?hépatite B. Les résultats préliminaires d?une enquête nationale de prévalence du taux de portage de l?Ag HBs réalisée en 2003-2004 chez les assurés sociaux adultes estiment à environ 0,65 % le taux de prévalence du portage chronique du VHB, alors que diverses études réalisées dans les années 1990 l?avaient évalué entre 0,2 % et 0,5 % [10], et qu?il avait probablement été alors sous-estimé (rapport préliminaire disponible sur le site de l?Institut de veille sanitaire [11]).

En ce qui concerne la mesure de l?incidence, la déclaration obligatoire (DO) des infections aiguës par le virus de l?hépatite B a été réintroduite en 2003, après avoir été suspendue en 1985. Entre ces dates, les données sur l?incidence provenaient de deux systèmes de surveillance : le réseau des laboratoires de la Communauté urbaine de Lyon (Courly) et le réseau « Sentinelles » des médecins généralistes (Inserm U707), seul réseau encore en place au début des années 2000. Ces données de surveillance indiquaient une nette diminution du taux d?incidence de l?hépatite B au cours de la période 1986-1996 (( figure 4 )) [10]. L?incidence de l?hépatite B aiguë symptomatique observée par l?Inserm en 1996, était estimée à 6 nouveaux cas pour 100?000 habitants par an, avec un intervalle de confiance à 95 % allant de 2 à 12 (soit entre environ 1?200 et 8?000 nouveaux cas par an) [12].

Ce sont les données de cette première année de reprise de la déclaration obligatoire des cas d?hépatite aiguë B symptomatique que nous présentons ci après.

Figure 4 Incidence de l?hépatite B aiguë en France métropolitaine (réseau Sentinelles), 1991-1996 et dans la Communauté urbaine de Lyon (COURLY), 1983?1997.

Méthodes de surveillance

Depuis 1997, le très petit nombre de cas identifiés par les médecins sentinelles ne permet plus d?estimer l?incidence nationale de l?infection avec une précision satisfaisante. Un groupe de travail multidisciplinaire coordonné par le RNSP puis l?InVS, a été alors mis en place pour établir les modalités pratiques de la DO. Un travail complexe concernant les processus d?anonymisation des nouvelles DO du VIH et du VHB, ainsi que la révision de toutes les déclarations obligatoires, n?ont pas permis que ce système soit effectif avant le 1^er mars 2003.

L?objectif de cette surveillance est de contribuer à l?évaluation de l?impact des politiques de prévention, en estimant l?incidence des formes aiguës confirmées par la biologie, en suivant les tendances dans le temps, dans l?espace et en fonction des caractéristiques des personnes infectées.

Le signalement en urgence d?un cas d?hépatite B aiguë n?est pas requis, car la découverte d?un cas ne nécessite pas la mise en place de mesures immédiates de la part des autorités sanitaires. Cependant, tout épisode d?un ou plusieurs cas d?hépatite B aiguë résultant d?une transmission nosocomiale est à signaler rapidement. Ce signalement doit être fait par l?établissement de santé qui le constate, à la Ddass et au Centre de coordination de la lutte contre les infections nosocomiales (Cclin) de sa région.

Un cas d?hépatite B aiguë est défini comme toute personne chez qui des immunoglobulines M. anti-HBc sont détectées pour la première fois ; à défaut, si les IgM anti-HBc ne sont pas testées, un cas est défini par toute détection d?antigène HBs et d?anticorps anti-HBc totaux dans un contexte d?hépatite aiguë (augmentation importante des ALAT avec ou sans ictère).

Le biologiste initie la notification en adressant un feuillet de déclaration au médecin inspecteur de la Ddass ainsi qu?un double au médecin prescripteur. Celui-ci complète les variables épidémiologiques : la clinique (en particulier, c?est lui qui précise le caractère aigu ou non de l?hépatite ou bien l?existence d?une réactivation), le statut vaccinal, les expositions potentielles dans les 6 mois précédant l?hépatite aiguë). Le médecin prescripteur renvoie ce double complété au médecin inspecteur de la Ddass, qui valide et couple les 2 feuillets de déclaration avant envoi à l?InVS dans un délai qui ne doit pas excéder 3 mois, permettant ainsi une validation au niveau national (( encadré ci-dessus )).

Résultats

Un total de 418 notifications est parvenu à l?InVS pour la période du 1^er mars 2003 au 1^er mars 2004, mais seules 158 (38 %) concernaient des cas d?hépatite aiguë selon les critères retenus dans la DO, dont 13 pour lesquelles seule la fiche de DO du biologiste était disponible. Le détail de ces notifications figure ci-après.

Description des 418 notifications reçues

Sur les 418 notifications reçues, 260 ont donc dû être exclues : 8 cas ont été considérés comme des hépatites aiguës possibles sur la biologie seule, mais les éléments disponibles ne permettaient pas de trancher entre une hépatite aiguë et une réactivation et elles n?ont pas été retenues ; 57 cas étaient des hépatites chroniques confirmées par le prescripteur, (dont 22 réactivations), auxquels s?ajoutent 9 cas de réactivation suspectés sur la seule biologie. Cent soixante-cinq étaient des déclarations ne correspondant pas aux critères de DO (avec seul l?Ag HBs positif, dont 87 déclarations émanant d?un même laboratoire qui a déclaré toute nouvelle recherche positive d?Ag HBs), et deux concernaient des ressortissants étrangers ayant bénéficié d?une greffe hépatique pour hépatite aiguë B fulminante. Enfin, pour 19 notifications, les renseignements étaient insuffisants, avec des résultats biologiques ininterprétables et l?impossibilité de retrouver le prescripteur.

Le délai médian entre la date de sérologie et la réception des fiches par l?InVS (après avoir été validées par les Ddass) est de 99 jours (extrêmes allant de 8 à 474 jours). Ce long délai est lié à plusieurs facteurs : la difficulté des Ddass à coupler et valider les fiches, en particulier pour récupérer le double de la fiche de déclaration complétée par le prescripteur. Cette difficulté peut être liée à un non-renvoi de la fiche par le prescripteur en raison d?une pathologie VHB ancienne, ou bien à l?absence d?identification de prescripteur précis (en particulier dans les services hospitaliers), retardant la validation et la rendant extrêmement laborieuse voire impossible par la Ddass dans un premier temps, puis dans un deuxième temps par l?InVS.

Description des 158 cas d?hépatite B aiguë

À l?exception des départements d?Ile de France pour lesquels le nombre de déclarations varie de 0 à 18, le nombre de cas notifiés reçu par département varie de 0 à 6 (( figure 5 )).

Figure 5 Distribution des cas d?hépatite B aiguë, par département de résidence, France, mars 2003-février 2004.

Le prescripteur est un médecin hospitalier pour 91 cas (58 %), un médecin libéral pour 67 cas (42 %). Le laboratoire concerné est hospitalier pour 93 cas (59 %), et un laboratoire de ville pour 67 cas (41 %).

La distribution des cas dans le temps ne montre pas de saisonnalité apparente, ni ne reflète d?augmentation au cours de la période de mise en place.

Le sex ratio est de 2,95 (118 hommes pour 40 femmes). La distribution des cas selon la classe d?âge est comparable entre les sexes (( figure 6 )) avec la majorité des cas observés dans la classe d?âge 30-39 ans (28,5 % du total des cas et 22 % pour les hommes) suivie par les 40-49 ans (24,7 % du total des cas et 20 % pour les hommes). Les moyennes d?âge et les médianes sont proches (moyennes respectivement à 38 ans pour les hommes et 39 ans pour les femmes avec des médianes respectives de 37 et 36 ans).

Figure 6 Distribution des cas d?hépatite B aiguë, selon l?âge et le sexe, France, mars 2003-février 2004.

Pour 140 cas (88 %), la valeur des ALAT était au moins 10 fois supérieure à la normale, dont 13 (8 %), supérieure à 100 fois la normale du laboratoire.

Pour 13 notifications, les informations épidémiologiques n?ont pas pu être complétées. L?analyse des signes cliniques, du statut vaccinal et des facteurs de risque potentiels a donc pu être réalisée pour 145 des 158 DO (92 %). Ainsi, un ictère était retrouvé pour 100 cas (69 %) et 67 patients (46 %) ont été hospitalisés, dont 3 (2 %) pour hépatite fulminante (sur ces 3 cas, 2 sont décédés). Sur l?ensemble des cas, 2 patients avaient été vaccinés, l?un avait reçu 3 doses de vaccin en 1996 et le second 4 doses en 1995. Il s?agissait de 2 hommes, âgés respectivement de 45 et 34 ans, ayant des rapports sexuels avec d?autres hommes ainsi que des partenaires multiples ; le second a également signalé un cas familial d?hépatite B aiguë dans les 6 derniers mois. Un 3^e cas, âgé de 49 ans n?avait reçu qu?une seule dose de vaccin en 1998.

Le tableau 2 liste les facteurs de risque potentiels au cours des 6 mois précédents, tels qu?ils ont été cités sur les déclarations. Plusieurs facteurs pouvaient être signalés, et leur mention ne permet pas de préjuger d?un mode de transmission effectif pour chacun des cas.

Parmi 145 cas déclarés, 43 (29,6 %) n?ont pas de facteur de risque identifié au cours des 6 derniers mois, 64 cas ont précisé un seul facteur de risque (44,1 %) et 38 en ont 2 ou plus (26,3 %).

Tableau 2 Facteurs de risque potentiels au cours des 6 mois précédant les cas (145 cas d?hépatite B aiguë).

Facteurs de risque

Nombre de cas

Aucun

29,6 %

Profession exposée^a

2,7 %

Usage de drogues

6,2 %

Intraveineuses

5,5 %

Pernasales

2,8 %

Soins invasifs^b

10,3 %

Transfusion^c

2,1 %

Chirurgie

4,9 %

Exploration invasive

4,9 %

Dialyse

2,1 %

Soins dentaires

10,3 %

Autres^d

2,1 %

Tatouage, piercing

3,4 %

Risque sexuel^e

40,6 %

Partenaires multiples

26,9 %

Homme ayant des rapports sexuels avec un homme

15,9 %

Partenaire positif

11,7 %

Exposition familiale

Par Billy Rubin - Publié dans : hepatite-c
Ecrire un commentaire - Voir les 0 commentaires - Recommander

Mercredi 22 février 2006

Neuropathies périphériques et virus de l'hépatite C

Auteur(s) : Olivier LIDOVE, Thierry MAISONOBE, Jean-Marc LEGER, Marie-Paule CHAUVEHEID, Patrice CACOUB, Service de médecine interne, hôpital Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18..

Résumé : Les caractéristiques des neuropathies périphériques (NP) associées au virus de l'hépatite C (VHC) sont étudiées ici, sur la base de travaux personnels, complétés d'une revue de la littérature. Nous avons observé quatre cas de neuropathie périphérique chez des patients infectés par le VHC, en l'absence de cryoglobulinémie mixte sur plusieurs prélèvements, et sans signe indirect (purpura, facteur rhumatoïde, abaissement de la fraction C4 du complément). Les trois patients traités se sont améliorés dans un délai de 8 à 28 mois. Par ailleurs, chez quatre autres patients infectés par le VHC, la neuropathie périphérique, associée ici à une cryoglobulinémie mixte, s'est aggravée 2 à 13 semaines après traitement par interféron alpha, malgré une amélioration parallèle des tests hépatiques. Chez les patients infectés par le VHC, la présence d'une neuropathie périphérique doit d'abord faire rechercher une cause toxique (alcool) ou une co-morbidité. Elle peut être due à une cryoglobulinémie mixte, à une vascularite de type périartérite noueuse, et peut-être au VHC lui-même. De faibles doses d'interféron peuvent aggraver la neuropathie périphérique de malades ayant une cryoglobulinémie mixte associée au VHC. Les hépatopathies chroniques liées au virus de l'hépatite C (VHC) peuvent être associées à des manifestations extrahépatiques très variées [1]. Il a été rapporté des cryoglobulinémies mixtes (CM), des porphyries cutanées tardives, des glomérulonéphrites membrano-prolifératives, des syndromes secs et des désordres immunitaires biologiques [2, 3]. Parmi ces atteintes extrahépatiques, les atteintes neurologiques périphériques n'ont fait l'objet que de peu de publications [4, 5]. Les cryoglobulinémies mixtes sont classiquement rendues responsables de la plupart des neuropathies périphériques (NP) associées au VHC. Le but de ce travail est de dégager une démarche diagnostique devant une neuropathie périphérique survenant chez un patient infecté par le VHC.

Mots-clés : neuropathie périphérique, virus de l'hépatite C, cryoglobulinémie.

ARTICLE

Patients et méthodes

Nous avons décrit quatre observations de patients infectés par le VHC et ayant une neuropathie périphérique en l'absence de cryoglobulinémie [6], puis quatre autres observations de patients infectés par le VHC et dont la neuropathie périphérique s'est aggravée après traitement par interféron alpha [7]. Ces patients font partie d'une cohorte de patients infectés par le VHC et suivis dans le service de médecine interne d'un hôpital universitaire. Ces observations sont présentées brièvement en introduction et illustrent une partie de la démarche diagnostique à mener devant une neuropathie périphérique survenant chez un patient infecté par le VHC.

Résultats

Les quatre observations de patients infectés par le VHC et ayant une neuropathie périphérique en l'absence de cryoglobulinémie [6] sont résumées dans le tableau 1.

La neuropathie périphérique de ces patients était, dans 3 cas sur 4, compatible cliniquement avec une péri- artérite noueuse (PAN). Aucun patient n'avait de purpura, de cirrhose, de consommation d'alcool abusive, de traitement neurotoxique ou d'insuffisance rénale.

Les quatre observations de patients infectés par le VHC et dont la neuropathie périphérique s'est aggravée après traitement par interféron alpha [7] sont résumées dans le tableau 2.

Deux patients présentaient une intoxication éthylique, non modifiée pendant et après le traitement par interféron. L'interféron a toujours été commencé à la dose de 3 millions d'unités, 3 fois par semaine. Un électromyogramme (EMG), réalisé avant et après interféron, montrait une aggravation de la neuropathie périphérique axonale dans 3 cas. Une corticothérapie a été adjointe à l'interféron dans 2 cas sans amélioration des symptômes neurologiques. L'aggravation neurologique a conduit à l'arrêt de l'interféron dans tous les cas. L'évolution neurologique après arrêt de l'interféron a été : amélioration avec cyclophosphamide (n = 1), corticoïdes et ribavirine (n = 1), stabilisation (n = 1), et aggravation malgré corticoïdes, échanges plasmatiques et cyclophosphamide (n = 1).

Discussion

Au cours des infections chroniques par le VHC, les neuropathies périphériques sont les atteintes neurologiques le plus souvent observées. La sévérité de la neuropathie est extrêmement variable, allant de simples paresthésies mal systématisées [8], jusqu'à des formes beaucoup plus rares de mononeuropathies multiples sévères entrant dans le cadre de vascularites systémiques [9]. On peut schématiquement distinguer, au cours de l'infection par le VHC, plusieurs types d'atteintes neurologiques périphériques, de mécanismes, de fréquence et de sévérité très différents (figure). Les atteintes neurologiques centrales sont plus rarement décrites et ne seront pas détaillées [10].

La fréquence exacte des neuropathies périphériques chez les sujets infectés par le VHC est difficile à préciser et dépend essentiellement des critères de définition retenus. Dans une série prospective de plus de 300 patients infectés par le VHC et dont la moitié environ avait une cryoglobulinémie mixte, Cacoub et al. [2] ont trouvé 9 % de neuropathies périphériques sensitives et/ou motrices cliniques. Ce pourcentage est peut-être surestimé par le recrutement incluant beaucoup de patients vus en médecine interne. Chez 26 malades avec cryoglobulinémie mixte associée au VHC, Ferri et al. [11] ont retrouvé 77 % de neuropathies périphériques définies par l'existence de paresthésies subjectives.

Le mode de contamination, lorsqu'il est connu, peut orienter vers certaines co-infections virales, en particulier les virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et de l'hépatite B (VHB). Toutes les variétés connues de neuropathie périphérique sont observées au cours de l'infection par le VIH1, les polyradiculonévrites étant plutôt précoces, les neuropathies périphériques distales sensitivo-motrices étant plutôt rencontrées au stade sida. Le VHB peut être à l'origine d'une PAN.

Les co-morbidités sont également importantes à analyser : diabète, insuffisance rénale terminale, dysthyroïdies. L'infection par le VHC peut entraîner un syndrome sec, mais rarement un véritable syndrome de Gougerot-Sjögren qui, lui, peut se compliquer de neuropathie périphérique. Cependant, le syndrome sec du VHC est fortement lié aux neuropathies périphériques [12]. Les poussées de porphyrie cutanée tardive associées au VHC ne s'accompagnent pas de neuropathie périphérique, contrairement aux porphyries aiguës intermittentes, qui peuvent donner des mononeuropathies multiples, prédominant parfois aux membres supérieurs.

Une prise de toxiques, avec en premier lieu l'alcool, peut rendre compte de tout ou partie de la neuropathie périphérique, tout comme un traitement neurotoxique. Ces causes peuvent être intriquées (par exemple : infection à VIH et certains analogues nucléosidiques comme la ddC, la ddI).

Une fois cette première analyse faite, des causes plus spécifiquement liées à l'infection par le VHC doivent être recherchées. Nous aborderons successivement les neuropathies périphériques avec cryoglobulinémie mixte, les neuropathies périphériques en l'absence de cryoglobulinémie mixte, les PAN, les polyradiculonévrites et les neuropathies périphériques aggravées par l'interféron.

Cryoglobulinémie

Il a été démontré qu'environ 50 % des malades ayant une cryoglobulinémie mixte « essentielle » avaient des anticorps dirigés contre le VHC, et que la cryoglobulinémie mixte s'exprimait chez ces patients plus sévèrement [3]. Dès 1974, Brouet et al. [13] notaient une plus grande fréquence de neuropathies périphériques dans les cryoglobulinémies de type II ou III que dans les cryoglobulinémies de type I. Avant la découverte du VHC, plusieurs auteurs ont décrit deux formes de neuropathie périphérique associées aux cryoglobulinémies mixtes, polyneuropathies ou mononeuropathies multiples [14, 15].

Les neuropathies périphériques associées au VHC sont le plus souvent liées à la présence d'une cryoglobulinémie mixte, généralement de type II avec un composant monoclonal IgM kappa [4]. Il a été montré récemment, dans une région à forte prévalence du VHC, que la recherche d'une cryoglobulinémie était rentable dans l'enquête étiologique d'une neuropathie périphérique de cause indéterminée [16]. L'alcool est un facteur aggravant indépendant de la présence d'une cryoglobulinémie mixte. Les mécanismes conduisant aux lésions nerveuses sont mal élucidés, mais la vascularite des artérioles et des veinules du périnèvre semble plus impliquée que le virus lui-même. Il s'agit de mononeuropathies multiples, sensitives, axonales, invalidantes par leur caractère douloureux, pouvant évoluer des mois, voire des années, avant qu'un déficit moteur n'apparaisse. Il ne s'agit jamais de neuropathies périphériques motrices pures. Elles sont généralement associées à d'autres manifestations extrahépatiques en rapport avec la cryoglobulinémie mixte : purpura vasculaire des membres inférieurs, glomérulonéphrite membrano-proliférative, arthralgies. La biopsie neuromusculaire confirme l'axonopathie, avec une raréfaction des fibres myélinisées, une vascularite des veinules et un important infiltrat lymphocytaire dans le périnèvre. Le traitement de ces neuropathies sensitives est très difficile. Dans l'expérience de Gorevic et al. [17], le traitement très prolongé (au-delà de 18 à 24 mois) par l'interféron alpha - avec une surveillance, en particulier neurologique - semble donner des résultats encourageants. Nous avons montré récemment que le traitement antiviral - interféron et ribavirine chez la plupart des malades - pouvait entraîner une rémission clinique chez 18/26 patients souffrant de vascularite associée au VHC. Lorsqu'elle est obtenue, la réponse virologique est très bien corrélée à la réponse clinique. Des rechutes, tant cliniques que virologiques, sont possibles et surviennent le plus souvent dans les premières semaines qui suivent l'arrêt du traitement antiviral [18]. Des protocoles utilisant l'interféron à fortes doses avec des échanges plasmatiques sont en cours [19].

Absence de cryoglobulinémie

Il n'existe qu'une publication rapportant une neuropathie périphérique en l'absence de cryoglobulinémie mixte chez un patient infecté par le VHC [20], si l'on fait exception du cas de Ripault et al. [8] chez qui il existait un facteur rhumatoïde [8]. Dans notre série, chaque patient a bénéficié de 4 à 11 recherches de cryoglobulinémie [6]. De plus, aucun n'avait de signe indirect de cryoglobulinémie mixte : purpura, facteur rhumatoïde, abaissement de la fraction C4 du complément. Parce que l'âge et la fibrose hépatique sont fréquemment associés aux autres manifestations extrahépatiques du VHC, les patients 2, 3 et 4 sont susceptibles de développer une cryoglobulinémie mixte. Cependant, chez le patient 1, avec un recul de 8 ans, une cirrhose s'est constituée mais aucune cryoglobulinémie mixte n'est apparue. Chez cinq patients avec neuropathie périphérique et cryoglobulinémie mixte, ont été récemment rapportées de fortes concentrations d'anticorps anti-VHC et d'ARN du VHC dans leurs cryoprécipités [21]. L'ARN du VHC a été trouvé en RT-PCR autour des cellules épineurales, suggérant un rôle propre du VHC dans les neuropathies périphériques associées aux cryoglobulinémies mixtes. Un argument de plus en faveur de cette hypothèse est l'existence de neuropathies périphériques chez des patients ayant une cryoglobulinémie mixte, que celle-ci soit symptomatique ou asymptomatique [22].

Périartérite noueuse

Plus rarement, la neuropathie périphérique entre dans le cadre d'une véritable PAN systémique [23-25]. La vascularite entraîne alors une atteinte multiviscérale avec altération de l'état général et fièvre, neuropathies périphériques sévères avec impotence fonctionnelle majeure, purpura vasculaire, vascularite cérébrale, hypertension artérielle réno-vasculaire. Le pronostic vital peut être engagé. La biopsie neuro-musculaire (BNM) montre des lésions de vascularite nécrosante dans les artères de petit et moyen calibre, un infiltrat inflammatoire mixte (à prédominance de polynucléaires neutrophiles) qui détruit la paroi vasculaire et une nécrose fibrinoïde. Une occlusion des vasa nervorum est parfois associée. L'artériographie rénale et/ou digestive peut montrer des microanévrysmes intrarénaux et des sténoses inflammatoires sur les artères à destinée digestive [26]. Le traitement séquentiel, associant une brève corticothérapie inférieure à un mois, un traitement antiviral (interféron, ribavirine) et des échanges plasmatiques à la phase initiale, ont permis d'obtenir chez plusieurs patients une guérison de la vascularite sans séquelle.

Polyradiculonévrite

Dans ce contexte, il est important de connaître le statut VIH du patient. En effet, une polyradiculonévrite peut être associée à la séropositivité VIH, lors de la séroconversion avec un tableau proche d'un syndrome de Guillain-Barré, ou sous une forme chronique essentiellement au stade de séropositivité asymptomatique. Un tableau de polyradiculonévrite a déjà été décrit en association avec le VHC [27, 28]. Le lien entre les deux affections n'est pas clairement établi. Le VHC pourrait intervenir comme « déclencheur » d'une polyneuropathie auto-immune.

Interféron

Nous avons rapporté 4 cas de neuropathie périphérique liée à une cryoglobulinémie mixte de type II IgM kappa associée à une infection par le VHC, dont l'aggravation neurologique a été observée 2 à 13 semaines après le début du traitement par interféron alpha [7]. Il est intéressant de noter que l'évolution de la maladie hépatique et celle de la neuropathie périphérique étaient discordantes. Les quatre patients ont eu une diminution, voire une normalisation, de l'activité sérique des aminotransférases sous interféron. De plus, la cryoglobulinémie mixte a disparu dans un cas, et, chez un patient sur trois, la réplication virale s'est négativée sous traitement. Après arrêt de l'interféron, l'évolution de la neuropathie périphérique a été variable : aggravation dans un cas, stabilisation dans un cas, amélioration dans deux cas.

L'interféron peut être à l'origine d'une aggravation de neuropathies périphériques préexistantes. La physiopathologie des neuropathies périphériques à l'interféron est mal connue. Ce type de toxicité, heureusement rare, de l'interféron alpha a été initialement décrit avec de très fortes doses utilisées dans le traitement de tumeurs solides ou d'hémopathies malignes [29, 30]. L'observation de Cudillo est intéressante car la neuropathie périphérique est réapparue après réintroduction de l'interféron, à la dose de 9 millions d'unités par jour, pour traiter une leucémie myéloïde chronique. Il a été rapporté d'autres cas d'aggravation brutale de neuropathie périphérique chez des malades infectés par le VHC et ayant une cryoglobulinémie mixte associée à une neuropathie sensitive initialement peu sévère, dans les semaines suivant l'introduction de l'interféron alpha à doses habituelles [11, 31, 32].

La ribavirine est maintenant associée à l'interféron pour traiter les patients infectés par le VHC. Nous n'avons retrouvé qu'un cas de neuropathie périphérique sur une série de 95 patients infectés par le VHC et traités par ribavirine en monothérapie (contre-indication ou inefficacité de l'interféron), avec régression de la neuropathie périphérique à l'arrêt du traitement [33]. Des contacts avec le centre de pharmacovigilance de l'hôpital Fernand-Widal de Paris et le laboratoire commercialisant ce produit n'ont pas retrouvé d'autre cas de neuropathie périphérique sous ribavirine en monothérapie.

CONCLUSION

Bien que les atteintes neurologiques associées au VHC soient relativement rares, la sévérité de certaines formes justifie, dès la première consultation, de chercher systématiquement, au même titre que d'autres manifestations extrahépatiques, des signes de neuropathie périphérique généralement sensitive. En cas d'anomalie ou de doute sur les données cliniques, et après avoir éliminé une cause toxique, seront utiles la recherche d'une cryoglobulinémie mixte et d'un syndrome inflammatoire biologique, un électromyogramme. Des explorations plus poussées ne seront demandées qu'en fonction des résultats des premiers examens, et pourront comporter une biopsie neuro-musculaire. La prise en charge thérapeutique est souvent difficile et repose essentiellement sur un traitement antiviral efficace (interféron, ribavirine), éventuellement associé initialement aux échanges plasmatiques et à une corticothérapie à doses rapidement dégressives. Considérant tous les facteurs qui peuvent être impliqués chez les patients infectés par le VHC et ayant une neuropathie périphérique, le traitement doit être discuté au cas par cas et la surveillance avec ou sans traitement spécifique doit être régulière. L'aggravation d'une neuropathie périphérique associée au VHC sous interféron est possible.

REFERENCES

1. Gumber SC, Chopra S. Hepatitis C : a multifaceted disease. Ann Intern Med 1995 ; 123 : 615-20.

2. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, Cohen P, Loury I, Loustaud-Ratti V, et al. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection in 321 patients. Medicine 2000 ; 79 : 47-56.

3. Cacoub P, Lunel-Fabiani F, Musset L, Perrin M, Frangeul L, Léger JM, et al. Mixed cryoglobulinemia and hepatitis C virus. Am J Med 1994 ; 96 : 124-32.

4. Apartis E, Léger JM , Musset L, Gugenheim M, Cacoub P, Lyon-Caen O, et al. Peripheral neuropathy associated with essential mixed cryoglobulinaemia : a role for hepatitis C virus infection ? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996 ; 60 : 661-6.

5. Cacoub P. Virus de l'hépatite C et atteintes neurologiques. Gastroenterol Clin Biol 1998 ; 22 : 889-90.

6. Lidove O, Cacoub P, Maisonobe T, Servan J, Thibault V, Piette JC, et al. Hepatitis C virus infection with peripheral neuropathy is not always associated with cryoglobulinemia. Ann Rheum Dis 2001 ; 60 : 290-2.

7. Lidove O, Cacoub P, Hausfater P, Wechsler B, Francès C, Léger JM, et al. Cryoglobulinémie et hépatite C : aggravation de la neuropathie périphérique après prise d'interféron alpha. Gastroenterol Clin Biol 1999 ; 23 : 403-6.

8. Ripault MP, Borderie C, Dumas P, Vallat JM, Goujon JM, Brecheteau P, et al. Neuropathies périphériques et hépatite chronique virale C : une association fréquente ? Gastroenterol Clin Biol 1998 ; 22 : 891-6.

9. Cacoub P, Maisonobe T, Thibault V, Gatel A, Servan J, Musset L, et al. Systemic vasculitis in patients with hepatitis C. J Rheumatol 2001 ; 28 : 109-18.

10. Cacoub P, Sbaï A, Hausfater P, Papo T, Gatel A, Piette JC. Atteinte neurologique centrale et infection par le virus de l'hépatite C. Gastroenterol Clin Biol 1998 ; 10 : 631-3.

11. Ferri C, Marzo E, Longombardo G, Lombardini F, La Civita L, Venacore R, et al. Interferon - alpha in mixed cryoglobulinemia patients : a randomized, crossover-controlled trial. Blood 1993 ; 81 : 1132-6.

12. Cacoub P, Poynard T, Ghillani P, Charlotte F, Olivi M, Piette JC, et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 2204-12.

13. Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, Klein M, Seligmann M. Biological and clinical significance of cryoglobulins. Am J Med 1974 ; 57 : 775-88.

14. Garcia-Bragado F, Fernandez JM, Navarro C, Villar M, Bonaventura I. Peripheral neuropathy in essential mixed cryoglobulinemia. Arch Neurol 1988 ; 45 : 1210-4.

15. Gemignani F, Pavesi G, Fiocchi A, Manganelli P , Ferraccioli G, Marbini A. Peripheral neuropathy in essential mixed cryoglobulinaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992 ; 55 : 116-20.

16. Gemignani F, Melli G, Inglese C, Marbini A. Cryoglobulinemia is a frequent cause of peripheral neuropathy in undiagnosed referral patients. J Periph Nerv Syst 2002 ; 7 : 59-64.

17. Naarendorp M, Kallemuchikkal U, Nuovo GJ, Gorevic PD. Longterm efficacy of interferon-alpha for extrahepatic disease associated with hepatitis C virus infection. J Rheumatol 2001 ; 28 : 2466-73.

18. Cacoub P, Lidove O, Hausfater P, Maisonobe T, Thibault V, Charlotte F, et al. Antiviral treatment and outcome in patients with hepatitis C virus systemic vasculitis. Arthritis Rheum 2001 ; 44 : S56.

19. Casato M, Agnello V, Pucillo LP, Knight GB, Leoni M, del Vecchio S, et al. Predictors of long-term response to high-dose interferon therapy in type II cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. Blood 1997 ; 90 : 3865-73.

20. Tembl JI, Ferrer JM, Sevilla MT, Lago A, Mayordomo F, Vilchez JJ. Neurologic complications associated with hepatitis C virus infection. Neurology 1999 ; 53 : 861-4.

21. Bonetti B, Scardoni M, Monaco S, Rizzuto N, Scarpa A. Hepatitis C virus infection of peripheral nerves in type II cryoglobulinaemia. Virchows Arch 1999 ; 434 : 533-5.

22. Zaltron S, Puoti M, Liberini P, Antonini L, Quinzanini M, Manni M, et al. High prevalence of peripheral neuropathy in hepatitis C virus infected patients with symptomatic and asymptomatic cryoglobulinaemia. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998 ; 30 : 391-5.

23. Cacoub P, Lunel-Fabiani F, Du LTH. Polyarteritis nodosa and hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 1992 ; 116 : 605-6.

24. Dény P, Bonacorsi S, Guillevin L, Quint L. Association between hepatitis C virus and polyarteritis nodosa. Clin Exp Rheumatol 1992 ; 10 : 319-24.

25. Carson CW, Conn DL, Czaja AJ, Wright TL, Brecher ME. Frequency and significance of antibodies to hepatitis C virus in polyarteritis nodosa. J Rheumatol 1993 ; 20 : 304-9.

26. Costedoat-Chalumeau N, Cacoub P, Cluzel P, Maisonobe T, Thibault V, Gatfosse M, et al. Microanévrysmes rénaux dans le cadre d'une périartérite noueuse liée au virus de l'hépatite C : à propos de trois cas. Rev Med Interne 2000 ; 21 : 144s.

27. Cacoub P, Sbai A, Wechsler B, Maisonobe T, Pariser P, Piette JC. Chronic inflammatory polyradiculoneuropathy and hepatitis C virus. Rev Med Interne 1999 ; 20 : 1146-7.

28. Lacaille F, Zylberberg H, Hagege H, Roualdes B, Meyrignac C, Chousterman M, et al. Hepatitis C associated with Guillain-Barré syndrome. Liver 1998 ; 18 : 49-51.

29. Vial T, Descotes J. Clinical toxicity of the interferons. Drug Safety 1994 ; 10 : 115-50.

30. Cudillo L, Cantonetti M, Venditti A, Lentini R, Rossini PM, Caramia M, et al. Peripheral polyneuropathy during treatment with alpha-2 interferon. Haematologica 1990 ; 75 : 485-6.

31. Rutkove SB. An unusual axonal polyneuropathy induced by low-dose interferon alfa-2a. Arch Neurol 1997 ; 54 : 907-8.

32. Scelsa SN, Herskowitz S, Reichler B. Treatment of mononeuropathy multiplex in hepatitis C virus and cryoglobulinemia. Muscle Nerve 1998 ; 21 : 1526-9.

33. Zoulim F, Haem J, Ahmed SS, Chossegros P, Habersetzer F, Chevallier M, et al. Ribavirin monotherapy in patients with chronic hepatitis C : a retrospective study of 95 patients. J Viral Hepat 1998 ; 5 : 193-8.

Par Billy Rubin - Publié dans : hepatite-c
Ecrire un commentaire - Voir les 0 commentaires - Recommander

1 2 3 4 5 6 7 8 9 suivant fin

Calendrier

Juillet 2009

Articles récents

liste complète

Album photos

le foie, le virus, le...

Voir tous les albums

Recherche

Catégories

Créer un blog sur over-blog.com - Contact - C.G.U. - Rémunération en droits d'auteur - Signaler un abus

Le Journal de Billy RUBIN, malade éminent et activiste notoire

Concours

Commentaires

Liens

Recommander

Images aléatoires

Présentation

Niquer l'hépatite virale

En gros, j’ai une hépatite C, comme catastrophe, couille ou conne ou encore carabinée. Mais au moins ça se soigne!

Les traitements à la carte

Écrit en 2001 sur la dépression et la maladie

Le traitement à la carte

L?hépatite B aiguë en France

Neuropathies périphériques et virus de l'hépatite C

Calendrier

Articles récents

Album photos

Recherche

Catégories

Le Journal de Billy RUBIN, malade éminent et activiste notoire

Concours

Commentaires

Liens

Recommander

Images aléatoires

Présentation

Niquer l'hépatite virale

En gros, j’ai une hépatite C, comme catastrophe, couille ou conne ou encore carabinée. Mais au moins ça se soigne!

Les traitements à la carte

Écrit en 2001 sur la dépression et la maladie

Le traitement à la carte

L?hépatite B aiguë en France

Neuropathies périphériques et virus de l'hépatite C

Calendrier

Articles récents

Newsletter

Album photos

Recherche

Catégories